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中国科技大学Hepatology肝病研究

2018-11-28 14:13:10

中国科技大学Hepatology肝病研究新成果

生物通报道 来自中国科技大学生命科学学院的研究人员在小鼠中证实,同时抑制NKG2D受体的多个配体可以阻止自然杀伤细胞介导的急性重型肝炎。相关论文发表在2013年国际着名肝脏疾病杂志Hepatology纸质版(影响因子11.665)上。

中国科技大学的田志刚(Zhigang Tian)教授和孙汭( Rui Sun)教授为这篇论文的共同通讯作者。这一研究获得了国家重点基础研究发展计划项目(973计划)、国家自然科学基金和国家科技重大专项的资金资助。

NK细胞,作为重要的先天免疫系统,在对抗病毒感染和肿瘤生长的先天性免疫反应中发挥着关键性的作用。不同于T细胞和B细胞,NK细胞缺乏识别外来抗原的可变受体,但它们具有保守的抑制性受体和激活性受体来平衡它们的细胞毒性作用。NKG2D就是其中的一种激活性受体,可以识别各种诱导性蛋白,如人类的MICA/B、ULBP,小鼠的Rae1 (α-)、Mult1和H60 (a-c)。病毒感染和DNA损伤等应激刺激均可诱导这些配体。

NK细胞和NKG2D配体识别在炎症中的作用已是广为人知。过去的研究表明,采用较高的靶向特异性的抗NKG2D,能够有效阻断NKG2D配体互作,常用于干预NKG2D依赖性的炎症。有研究报道抗NKG2D抗体能够延迟NK细胞介导的气道过敏和肠炎,减轻胶原(collage)诱导性关节炎。

此外,抗NKG2D抗体还可用于缓解乙型肝炎病毒感染者NKG2D介导的急性肝炎。由于治疗沉默肝细胞上的NKG2D配体,相比于沉默循环免疫细胞上的NKG2D更具有特异性,且考虑到体内抗体存在的半衰期短等缺点。研究人员提出了一种通过肝特异性RNA干扰(RNAi),抑制肝细胞上多个NKG2D配体表达的基因抑制方法。

在这篇文章中,研究人员构建出了一种特异性载体,可同时表达多个短发夹RNA (shRNAs),对抗所有小鼠NKG2D配体,包括Rae1、Mult1和H60。在高压注射包含三个shRNA序列的质粒pRNAT-shRMH后,研究人员发现肝细胞上所有三种NKG2D配体在mRNA和蛋白质水平上均表达下调。并且,NK细胞介导的NKG2D依赖的小鼠急性重型肝炎得到缓解,肝脏NK细胞失活。pRNAT-shRMH的治疗效应与注入三种抗Rae1、Mult1和H60单克隆抗体的效应相当。

为了获得更好的体内应用,研究人员又构建了一种包含pRNAT-shRMH的重组腺病毒,将之命名为Ad-RMH,其能够有效地感染肝脏。研究人员观察到Ad-RMH静脉注射与pRNAT-shRMH高压注射具有相似的治疗效应。值得注意的是,同时抑制多个人类NKG2D配体MICA/B、 ULBP2和ULBP3,也能显着减弱NK细胞对人类NKG2D配体阳性肝细胞L-02的攻击,表明有可能将之转化到人体环境中。

这些结果表明同时抑制多个NKG2D配体可以阻止NK细胞介导的急性重型肝炎,是一种有潜力的肝病治疗方法。

(生物通:何嫱)

生物通推荐原文摘要:

Simultaneous knockdown of multiple ligands of innate receptor NKG2D prevents natural killer cell–mediated fulminant hepatitis in mice

NKG2D activation plays an important role in initiating and maintaining liver inflammation, and blockade of NKG2D recognition becomes a promising approach to alleviate liver inflammation. Treatment by silencing NKG2D ligands on hepatocytes, but not NKG2D on circulating immune cells, is more liver-specific, and simultaneous knockdown of multiple NKG2D ligands on hepatocytes will be more efficient in liver disease intervention. Here, we constructed a single vector that could simultaneously express multiple short hairpin RNAs (shRNAs) against all murine NKG2D ligands including Rae1, Mult1, and H60……

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